Сколиоз: этиопатогенез и гормональная система

Сколиоз представляет собой трёхмерную деформацию позвоночного столба, приводящую к изменениям последнего в трёх анатомических плоскостях: фронтальной (боковое отклонение), саггитальной (изменение нормальной выраженности физиологических лордозов и кифозов), горизонтальной (ротация и торсия позвонков). В зависимости от степени его выраженности сколиоз способен существенно влиять на качество жизни и самооценку пациента, снижать общую физическую активность, увеличивать частоту развития болей в спине и ухудшать кардиреспираторную функцию.

Некоторые авторы применяют термины неструктурный и структурный сколиоз. Неструктурный сколиоз включает только латеральную кривизну и является вторичным по отношению к его причине (разновеликость нижних конечностей или асимметрия мышечного тонуса). Структурный сколиоз имеет вращательный (торсионный) компонент в горизонтальной плоскости, проявляясь рёберным или поясничным горбом. Структурные изменения первичны и исходят из самого позвоночника [1].

Структурные сколиозы различаются по этиологии, в соответствии с которой принята этиологическая классификация деформаций позвоночника [2]:

  • идиопатические деформации
  • врождённые деформации
  • нервно-мышечные деформации
  • деформации, вызванные нейрофиброматозом
  • деформации, вызванные мезенхимальными нарушениями
  • травматические деформации
  • деформации, вызванные инфекцией
  • деформации, вызванные опухолями

 

В настоящее время известно около 50 заболеваний, при которых возможно развитие трёхплоскостной деформации [3], однако наибольшую часть (около 80%) среди таких трёплоскостных деформаций позвоночника составляет идиопатический сколиоз (греч. idiopathic – самопроизвольный, то есть развивающийся без видимой причины, имеющий неясное происхождение).

Согласно возрасту манифестации заболевания, выделяют инфантильный сколиоз — начало в возрасте до 3 лет, ювенильный — от 4 до 9 лет и подростковый — от 10 лет и старше [6]; другие авторы делят идиопатический сколиоз (ИС) на две категории: с ранним началом — до 5 лет и с поздним началом — старше 5 лет; данная градация позволяет выделить группу с высоким риском кардиреспираторных расстройств (начало до 5 лет) [7].

Сколиоз с поздним началом является наиболее распространённым типом ИС. Чем ранее начинается сколиоз, тем выше потенциал прогрессирования, а также выше необходимость наблюдения за процессом роста пациента и степенью биологической зрелости его скелета.

 

За длительный период изучения идиопатического сколиоза было выдвинуто множество этиопатогенетических теорий его происхождения. Исторический интерес представляют теории “неправильного сидения за партой”, теория “рахитического сколиоза”, неправильного питания и т.д. Более современные гипотезы были связаны с нервно-мышечными механизмами, аномалиями соединительной ткани, генотипом, обменно-эндокринными нарушениями, но ни одна из них не смогла однозначно объяснить и доказать этиологию и механизмы развития ИС.

В настоящее время пристальное внимание привлекает концепция этиопатогенеза сколиоза, разработанная петербургским д.м.н., профессором М.Г. Дудиным. В рамках данной концепции позвоночный столб рассматривается как сочетание двух колонн: вентральной (передней), которая является несущей и состоит из тел позвоков, определяя высоту позвоночного столба в целом и дорсальной (задней), образованной дужками и отростками позвонков, а также заключенным внутри позвоночного канала спинным мозгом. Спинной мозг (СМ) и позвоночник имеют различные эмбриональные источники и генетические коды, определяющие онтогенетическую программу их развития. Из-за тесной анатомической и функциональной связи между спинным мозгом и позвоночным столбом требуется высокая степень синхронизации их роста.

В силу определённых причин синхронность увеличения длины СМ и позвоночного столба может нарушаться. Несопряженность роста позвоночного столба (ПС) и спинного мозга (СМ) может выражаться в двух вариантах:

  • ускорение продольного роста позвоночника и отставание роста спинного мозга, укорочение СМ относительно ПС. В этом случае формируется лордосколиоз (сопровождающийся уменьшением степени грудного кифоза или формированием лордоза грудного отдела) и типичной ротацией позвонков (то есть поворотом тел позвонков в направлении выпуклой стороны дуги). Данный вариант развивается чаще (85-90% случаев ИС) и характеризуется более злокачественным течением.
  • замедление роста ПС и удлинение СМ относительно ПС; данный вариант характеризуется увеличением степени грудного кифоза (кифосколиоз), атипичной ротацией позвонков (телами в направлении вогнутой стороны дуги); этот вариант развивается реже (10-24% случаев ИС по данным разных авторов) и характеризуется более доброкачественным течением.

 

Регуляция роста позвоночного столба у детей и подростков обеспечивается сложной совокупностью эндокринных механизмов, во взаимодействии которых прослеживается антагонизм и синергизм, а также иерархия регуляции в виде гипоталамо-гипофизарной системы, коммутирующей с центральным и периферическим отделами нервной системы. М.Г. Дудин выделяет две пары основных гормональных агентов, обладающих противоположным действием на остеогенез; первая пара условно именуется “плюс костная ткань” и стимулирует рост костной ткани: кальцитонин и соматотропный гормон (СТГ), вторая именуется “минус костная ткань” и тормозит рост костной ткани: кортизол и парат-гормон. Ожидаемым клиническим эффектом таких вариантов эндокринного профиля будет повышенная или пониженная активность продольного роста позвоночного столба, что приведет к несоответствию размеров последнего и спинного мозга.

 

Таб. 1. Остеотропные гормональные пары (по М.Г. Дудину).

Стимуляция остеогенеза (“плюс-костная ткань”) Подавление остеогенеза (“минус-костная ткань) Точка приложения
Соматотропин Кортизол Органический матрикс
Кальцитонин Парат-гормон Минеральный компонент

 

Спинной мозг и окружающие, анатомически и функционально связанные с ним ткани – мягкая и твёрдая спинномозговая оболочки, связочный аппарат и терминальная нить (filum terminale) – имеют обильно развитый рецепторный аппарат, который, при попадании спинного мозга в неоптимальные условия (связанные с относительным уменьшением или увеличением позвоночного канала) вызывают поток афферентной импульсации, направленной в центральные отделы нервной системы. В ответ на это ЦНС и механизмы эндокринной регуляции остеогенеза включают адаптивные механизмы, призванные обеспечить восстановление пропорциональных размеров вентральной и дорсальной колонн позвоночного столба. Одним из первых таких механизмов может быть изменение степени физиологических изгибов позвоночника, что позволяет восстановить соотношение ПС и СМ: так, при избыточном росте передней колонны (связанного с преобладанием гормональной пары «плюс-костная ткань» — кальцитонина и СТГ) наблюдается уменьшение грудного кифоза и формирование осанки по типу «плоской спины», что позволяет устранить несоответствие продольных размеров позвоночного столба и СМ. Если данный компенсаторный механизм оказывается достаточным, то формирование сколиоза может остановиться на этом, еще субклиническом уровне и дальнейшего развтия сколиоза не происходит. Если же несопряженный рост сохраняется, то передняя колонна (которая становится слишком длинной относительно задней) начинает приспосабливаться и включается второй компенсаторный механизм: ротация позвонков и формирование «боковой петли». То есть передняя (длинная) колонна скручивается вокруг задней (короткой). Ротация и латерофлексия возникает за счет специфического включения мышц-ротаторов.

Варианты компенсации несопряженного роста колонн позвоночного столба (М.Г. Дудин, 2013).

Появление асимметрии в виде односторонней ротации и латерофлексии создаёт асимметричную нагрузку и условия для включения закона Гютера-Фолькмана, согласно которому ростковые зоны тела и дужки позвонка с вогнутой стороны дуги подвергаются компресии и замедляют свой рост, а ростковые зоны с выпуклой стороны, испытывающие меньшее давление, свой рост ускоряют – что приводит к формированию клиновидных позвонков (то есть структурных изменений позвоночника), закреплению и дальнейшему прогрессированию трехмерной деформации.

То есть, если на первых этапах компенсаторные механизмы (изменение физиологических изгибов, уменьшение грудного кифоза и увеличение поясничного лордоза в случае типичного лордосколиоза) оказались недостаточны, то процесс прогрессирует: последующим компенсаторным механизмом будет «уход» передней колонны в сторону за счет ротации и бокового искривления – а это уже включит закон Гютера-Фолькмана и запустит патологический замкнутый круг, в котором процесс деформации поддерживает и усиливает сам себя.

Таким образом, пусковым фактором развития ИС будут любые причины, приводящие к несопряженному росту позвоночника и спинного мозга. Далее, в зависимости от адекватности компенсаторных и выраженности пусковых механизмов, процесс будет либо останавливаться на скрытом, доклиническом этапе, либо прогрессировать, приводя к полной манифестации ИС.

Типичный сколиоз (с ротацией позвонков телами в направлении выпуклой стороны дуги). Степень грудного кифоза уменьшена. Данные получены при помощи растростереографии, система DIERS, formetric 4D (собственный материал).

М.Г. Дудин приводит 3 группы причин несопряженного роста позвоночного столба (ПС) и СМ:

  • гормональные: избыточный синтез гормона роста и кальцитонина; недостаточный синтез кортизола и парат-гормона; нарушение синтеза мелатонина – данная группа причин приводит к высоким темпам продольного роста костного позвоночного столба;
  • спинальные: функциональные и органические нарушения в структурах СМ – приводят к задержке продольного роста спинного мозга;
  • центральные: дискоординация и десинхронизация управления продольным ростом костного позвоночного столба в структурах таламус-гипоталамус-гипофиз – приводят к несопряженному росту позвоночного столба и спинного мозга.

 

Первая группа причин (можно назвать это гормональными сколиозами) приводит к развитию сколиозов двух типов: типичных — то есть формирующихся за счет избыточного роста позвоночного столба из-за повышенного уровня кальцитонина и СТГ при понижении уровней кортизола и парат-гормона, что сопровождается уменьшением кифоза и типичной ротацией позвонков; атипичных – возникающие при низкой активности стимулирующих остеогенных воздействий (кальцитонина и СТГ) и повышенной активности кортизола и парат-гормона – что приводит к усилению грудного кифоза и атипичной ротации позвонков. В большинстве случаев “гормонального генеза” сколиозов наблюдается первый вариант: преобладание эндокринных воздействий “плюс-костная ткань” и формирование типичного сколиоза, который чаще отличается более агрессивным, прогрессирующим течением.

 

Дополнительной сложностью определения гормонального “остеотропного” профиля у детей и подростков является отсутствие четко определённых возрастных норм, а также то обстоятельство, что для разных географических регионов показатели возрастной гормональной нормы у детей могут быть различны. Так, уровень кальцитонина и парат-гормона будут различны у детей из областей с эндемичным дефицитом йода и у детей из приморских районов, где йод в относительном избытке [4].

Под руководством М.Г. Дудина в ВЦДОиТ «Огонёк» (Санкт-Петербург) в период с 1987 по настоящее время проведена обширная работа по определению гормонального профиля у детей с идиопатическим сколиозом. Физиологические возрастные нормы для детей 10-15 лет обоих полов были определены авторами путём взятия крови на анализ у детей, не имеющих сколиоза. Также был определён остеотропный гормональный профиль у пациентов со сколиозами: бурно прогрессирующим (более 10 градусов угла Кобба в год), вялопрогрессирующим (5-7 градусов в год) и непрогрессирующими. И хотя все полученные данные укладывались в общефизиологическую норму, были выявлены различия гормонального профиля для пациентов с различным характером течения заболевания: сколиоз имел бурно прогрессирующее течение при высоких уровнях СТГ и кальцитонина, а при высоких концентрациях его антагонистов (парат-гормона и кортизола) деформация не прогрессировала.

 

Идея исследования гормонального фона при ИС не является новой, однако работы других авторов пока дают неоднозначную и подчас противоречивую информацию о роли эндокринной системы в патогенезе ИС.

Так, некоторые указания на ту роль, которую может играть СТГ в развитии ИС, даёт информация о возможных побочных эффектах терапии препаратами гормона роста при врождённой и приобретённой патологии гипофиза (аплазия и гипоплазия гипофиза), идиопатически низком росте, синдроме Тернера и других заболеваниях. В контролируемом исследовании показано, что у пациентов, получающих терапию гормоном роста в связи с идиопатическим низким ростом, согласно рентгенографическому обследованию, терапия повлияла на усиление угла Кобба и смещение позвонков (увеличение угла Кобба на 1 градус в год, смещение апикального позвонка на 1 мм по сравнению с контролем [8]. Побочные эффекты терапии гормоном роста могут включать в себя прогрессирование сколиоза [22, 23, 24].

 

Обсуждается роль половых гормонов в развитии идиопатического сколиоза. Эстрогены и эстрогеновые рецепторы играют определённую роль в начале и в развитии ИС, хотя точные механизмы их участия остаются неясными. Обсуждаются такие факторы, как повышение уровня сывороточных эстрогенов, нестандартные реакции тканей на эстрогены, поздний возраст менархе, полиморфизм генов эстрогеновых рецепторов, что может быть ассоциировано с тяжестью сколиоза и его прогрессией [13]. 27 девушек в возрасте от 12 до 27 лет (средний возраст 14.8+/-1.50) с правосторонним грудным сколиозом (угол Кобба от 10 до 55 градусов, средний 30+/-13.8), тест Риссера от 2 до 4 (средний 30+/-13.8); контрольная группа включала 7 девушек 13-17 лет с мягким поясничным функциональным сколиозом от 10 до 20 градусов. В обеих группах определялся уровень тестостерона на 8 день МЦ, уровень эстрогенов определялся на на 8 и 20 день МЦ. Обнаружен повышенный уровень тестостерона в группе ИС. Изменения уровня эстрогенов в фолликулярную и лютеиновую фазу МЦ не были статистически значимы [34]. Согласно другому исследованию, содержание 17-бета-эстрадиола у подростков с ИС показывает более низкий уровень по сравнению с контрольной здоровой группой, аналогичные даные получены для тестостерона и прогестерона [30].

По-видимому, может иметь определённое значение не только абсолютные значения сывороточной концентрации гормонов, но и чувствительность к ним тканей, связанная в том числе с экспрессией рецепторного аппарата. Так, была выявлена асимметрия экспрессии эстрогеновых рецепторов ESR2 глубоких паравертебральных мышц: 11 девочек имели более высокий уровень экспрессии на выпуклой стороне и 5 девочек — более высокий уровень на вогнутой стороне дуги. Пациенты с коэффициентом ESR2 (выпуклый-вогнутый) ≥ 1 продемонстрировали положительную корреляцию между степенью экспрессии ESR2 и углом Кобба [20].

Контролируемое исследование включало 50 девушек ИС (возраст 11-14 лет) и 59 здоровых девушек в качестве контроля. Всего было 45 пре-менархе и 64 пост-менархе участниц. Эстрадиол в группе контроля был значимо выше, чем в группе ИС. Парат-гормон также был значительно выше у здоровых по сравнению с группой ИС. Для уровня кальция статистически достоверных различий не выявлено [11].

Как видим, информация о концентрации эстрогенов при ИС противоречива (что может быть связано с необходимостью учитывать наступление менархе и фазу менструального цикла, создающей дополнительные методологические сложности). Приведённые в данной работе сведения о понижении парат-гормона в группе ИС по сравнению с контролем может служить подтверждением концепции и развитии типичного ИС в условиях относительного дефицита парат-гормона.

 

В научных работах широко обсуждается роль мелатонина в патогенезе сколиоза. Исследования in vitro показали, что у пациентов ИС стволовые мезенхимальные клетки демонстрируют аномальные ответы на мелатонин во время остеогенной и хондрогенной дифференцировки и аномальную экспрессию рецепторов к мелатонину [12]. Перекрестное исследование «случай-контроль» показывает, что in vitro выявляется функциональная аномалия рецепторной регуляции мелатонина хондроцитов (GPC) у пациентов ИС, что может быть связано с аномальной эндохондральной оссификацией в этой популяции [16]. В группе ИС мелатонин-стимулированная пролиферация хондроцитов отличалась сниженным ответом по сравнению с группой контроля (in vitro), что может указывать на роль мелатониновой регуляции в развитии аномального скелетного роста и снижения МПКТ [28].

По-видимому, возможны взаимодействия мелатонина и его регулярующих влияний на костную и хрящевую ткань с половыми гормонами. В исследовании in vitro остеобласты, отобранные у пациентов ИС (n=40), показали снижение ответа, опосредованного 3′-5′-циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) на возрастающие концентрации только мелатонина, в присутствии 17-бета-эстрадиола; таким образом, 17-бета-эстрадиол может коррегировать повышенные уровни цАМФ, индуцированные мелатонином [32].

 

Существенное количество работ посвящено роли гормона лептина, выполняющего роль важнейшего регулятора липидного обмена и таких антропометрических данных, как масса тела и его качественный состав. Ряд научных данных позволяет говорить о том, что лептин может играть определённую роль в механизмах развития ИС. Контролируемое исследование включало 148 пациенток ИС и 116 девушек контрольной группы в возрасте от 12 до 14 лет. Проводился биоимпедансный анализ состава тела, оценка калорийности питания и уровня физической активности (Baecke questionnaires). Оценивались также сывороточные уровни лептина и sOB-R (циркулирующий рецептор к лептину). Группа ИС имела меньшую массу тела и ИМТ, другие показатели антропометрической и половой зрелости были сопоставимы с контрольной группой. Относительно уровня потребления калорий и двигательной активности различий не выявлено. Группа ИС имела более низкую мышечную и жировую массу. Более высокий уровень sOB-R и более низкий уровень лептина сыворотки выявлены в группе ИС после корректировки на возраст и массу тела. Результаты указывают, что более низкая масса тела в группе ИС связана как с низкой мышечной, так и с низкой жировой процентной массой; изменения биодоступности лептина также существуют в группе ИС и могут приводить к снижению ИМТ и аномальному качественному составу тела [14].

Проводилось проспективное когортное исследование с участием 5299 детей, из которых 5,9% (312) имели сколиоз; показана обратная связь между ИМТ в 10 лет и наличием сколиоза в 15 лет; авторы считают, что повышение ИМТ в 10 лет снижает риск ИС на 20%. Данная связь отражает ассоциацию с количеством как мышечной, так и жировой ткани: после поправки на возраст, пол, длину ног и жировую массу увеличение мышечной массы снижало риск сколиоза на 13%; увеличение жировой массы снижало риск сколиоза на 20%. Уровень лептина в 10 лет и развитие сколиоза имели обратную зависимость; выявлена положительная ассоциация между адипонектином в 10 лет и дальнейшим развитием сколиоза [18].

В многих научных работах показана взаимосвязь ИС и остеопороза; имеются также данные о возможной роли лептина в формировании этих взаимосвязей: контролируемое исследование «случай-контроль» включало 94 девушки с только что диагностированным ИС величиной 12-48 градусов, возраст 12-14 лет, а также группу контроля (87 здоровых девушки аналогичного возраста). Девушки с ИС имели более высокий уровень sOB-R (p = 0.006), более низкое среднее значение объёмной минеральной плотности костной ткани (p = 0.048), более низкое значение кортикальной МПКТ (p = 0.029), более высокие значение кортикального периметра (p = 0.014). Корреляционный анализ уровня лептина сыворотки показал наличие отличительных корреляций с трабекулярными параметрами кости только в группе ИС. Авторы делают вывод, что качество костной ткани у пациентов с ИС нарушено по сравнению с контролем; имеются отчетливые различия в корреляции между параметрами лептина и трабекулярных характеристик кости, что указывает на возможные отклонения костного метаболизма и дисфункции лептиновой регуляции при ИС [19].

Сывороточный уровень лептина и sOB-R измеряли параллельно с регистрацией антропометрических данных у 95 девушек с ИС и 46 здоровых группы контроля (11-16 лет). Все участницы группы ИС имели более низкий уровень ИМТ и более длинный размах рук по сравнению с контролем. В группе ИС выявлен значительно более высокий уровень sOB-R и более низкий индекс свободного лептина (free leptin index — FLI) сыворотки после поправки на возраст и вес тела в мультивариантном регрессивном анализе. Выявлена значительная корреляция между sOB-R, FLI и тяжестью сколиотической дуги в группе ИС [25].

 

Таким образом, гормональная система играет важную роль в механизмах развития идиопатического сколиоза. Однако сложность и многогранность этих процессов делает необходимыми дальнейшие исследования – которые, возможно, в перспективе откроют новые пути профилактики и консервативного лечения.

 

Список литературы: