Рассеянный склероз и кортизол

Глюкокортикоиды (ГК) и кортизол, выполняя широкий спектр физиологических и метаболических функций у здорового человека, играют также существенную роль в патогенезе многих заболеваний. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС) в условиях различной патологии меняет свою реактивность и циркадные ритмы; меняются базальные уровни, а также соотношения тропных и периферических гормонов при метаболическом синдроме и сахарном диабете 2 типа, фибромиалгии, ревматоидном артрите и других нозологических формах. Рассеянный склероз (РС) в этом смысле не является исключением, и деформация  функций ГГНС при рассеянном склерозе стала предметом многих научных исследований. Дисфункции ГГНС и взаимосвязи этих дисфункций с течением РС, прогнозом, степенью инвалидизации, отзывчивостью на те или иные методы лечения  —  все эти интригующие вопросы заставляют исследователей активно изучать данную проблему; предполагается, что понимание особенностей функционирования ГГНС при РС позволит целенаправленно влиять на кортизоловый фон, достигая оптимальных результатов в лечении и повышении качества жизни пациентов, страдающих РС (далее – пациентов РС).

1035668-img9D2B

При этом изучение кортизолового фона и состояния ГГНС при РС не всегда позволяет сделать однозначные выводы. Однако значительная часть исследований позволяет считать, что при РС в большинстве случаев имеет место гиперактивация ГГНС. Так, по данным секционного исследования, уровень кортизола цереброспинальной жидкости пациентов РС был повышен на 80% по сравнению с контролем [4].

В другом секционном посмертном исследовании 42 больных РС изучалась взаимосвязь между активностью ГГНС и тяжестью РС, нейродегенеративных изменений, а также экспрессии ряда генов белого вещества нервной системы. Измерялся уровень кортизола цереброспинальной жидкости, количество гипоталамических кортикотропин-рилизинг-гормональных нейронов; степень нейродегенерации оценивалась по уровню глутамата и нейрофиламентов в ликворе. Индикатором тяжести РС служила продолжительность заболевания и и шкала EDSS. Высокий уровень кортизола был ассоциирован с более медленным прогрессированием заболевания, особенно у женщин с вторично-прогрессирующей формой; низкий уровень кортизола был связан с с большим количеством активных очагов по сравнению с теми, у кого уровень кортизола был выше. Гиперактивность ГГНС соответствует более низким уровням воспаления, делают вывод авторы исследования [2].

Таким образом, данное исследование позволяет предполагать, что гиперактивация ГГНС при РС может играть защитную роль, обеспечивая противовоспалительный ответ на развитие аутоиммунного поражения миелина; либо гиперактивация ГГНС развивается лишь как характерный признак активности аутоиммунного процесса.

 

Контролируемые исследования показывают, что степень гиперактивности ГГНС при РС связана с клинической формой заболевания: она умеренна при ремиттирующих формах, промежуточна при вторично-прогрессирующей форме, значительная активация отмечается при первично-прогрессирующем РС. Выраженность дисрегуляции ГГНС коррелирует со степенью неврологического дефицита, но не с длительностью заболевания и количеством предшествующих обострений, приемом стероидов либо наличия депрессии.  Имеются указания на усиление дисрегуляции при прогрессировании РС [5].

При исследовании 4 групп пациентов с различными формами РС (первично-прогрессирующий, вторично-прогрессирующий, рецидивирующе-ремиттирующая форма в ремиссии, и рецидивирующе-ремиттирующая форма в обострение) выявлена гиперактивация ГГН-оси (повышение уровня кортизола крови, АКТГ и кортизола мочи, а также дегидроэпиандростерона по сравнению с контролем) во всех группах. При этом экспрессия рецепторов к глюкокортикоидам у лимфоцитов была аналогична таковой у контрольной группы, однако чувствительность этих рецепторов у больных РС оказалась сниженной [22].

В контролируемом исследовании циркадных ритмов уровня кортизола (путем многократного отбора проб слюны) показано, что у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующей (но не с вторично-рецидивирующей) формой РС циркадные ритмы кортизола отличаются от таковых у здоровых; различия касались кортизолового ответа на пробуждение и были выражены у пациентов с прогрессированием симптоматики (≥0.5 по шкале EDSS за период наблюдения); пациенты со стабильным EDSS не имели различий по сравнению со здоровыми. Таким образом, изменения кортизолового ответа на пробуждение может быть предиктом развития неврологического дефицита у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующей формой РС [3].

Другое исследование, сравнивающее различные клинические формы РС, показало, что суточный ритм кортизола был сохранен при всех формах; кортизоловый ответ на кортикотропин-рилизинг-гормон был ниже у пациентов с вторично-прогрессирующим РС по сравнению с первично-прогрессирующим РС  и здоровыми участниками. Ответ бета-эндорфиновой системы был более активным при рецидивирующе-ремиттирующей форме по сравнению с другими. Тестостерон сыворотки был снижен у 24% мужчин, страдающих РС и у 25% женщин РС фертильного возраста регистрировалось снижение эстрадиола [9].

 

В то же время исследования показывают, что уровень кортизола при РС в некоторых условиях (например, после рецидива) может  быть и понижен: изучался уровень кортизола сыворотки крови и ликвора в сравнении с пациентами, имеющими другие невоспалительные и воспалительные неврологические заболевания. РС показал резкое отличие от других неврологических воспалительных заболеваний, продемонстрировав снижение кортизола в ликворе после рецидивов; это может объясняться дефицитом ферментов типа 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы, а также избыточной активностью ферментов, обеспечивающих деактивацию кортизола. Возможно, в данном случае низкий уровень кортизола связан с только что прошедшим рецидивом [21].

Сопутствующие заболевания (такие, как ожирение) могут оказывать дополнительное влияние на уровень кортизола у пациентов РС. В исследовании оценивался уровень кортизола и копептина у пациентов с недавно диагностированным РС и связи этого уровня с клиническими проявлениями. Уровень копептина и кортизола оказался выше у пациентов с РС на фоне ожирения по сравнению с пациентами, не имеющими ожирения. Авторы исследования делают вывод, что изменения уровня кортизола и копептина могут быть связаны с ожирением; повышение уровня кортизола может быть связано с секрецией копептина [1].

Важно, что на активность ГГНС способна существенно влиять плановая терапия рассеянного склероза. Так, на фоне терапии бета-интерфероном ГГНС функционирует без отклонений [6]. У пациентов РС, не получающих лечения (интервал наблюдения 28.8 ± 5.4 месяцев), наблюдается снижение АКТГ и умеренное повышение кортизола;  взаимосвязь этих показателей с прогрессированием неврологической симптоматики не была статистически значимой. У пациентов, получающих лечение (интервал наблюдения 15.5 ± 2.5 месяцев), не было выявлено существенных изменений уровня АКТГ, кортизола и их соотношения. Таким образом, при нелеченном РС наблюдается сдвиги в работе гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы; система регулирования уровня кортизола остается более стабильной при терапии препаратами, изменяющими течение РС [7].

При этом физические нагрузки не оказывают однозначного воздействия на ГГНС при РС: 8-недельный аробный тренинг (велоэргометр) на уровне 60% VO2max привел к улучшению качества жизни (определялся опросниками) и улучшению координации, но не дал существенных изменений в эндокринном (кортизол, АКТГ, адреналин, норадреналин), иммунном (ИЛ-6) и нейротрофическом (brain-derived neurotrophic factor – BDNF) статусах по сравнению с контролем [23].

 

Хроническая гиперактивация ГГНС при РС сочетается с патологическим реагированием на типовые ситуации: в частности, при РС имеет место гипореактивность ГГНС в ответ на воспалительные процессы. В серии посмертных секционных исследований пациентов РС наблюдалась значительная активация кортико-тропин-рилизинговых нейронов гипоталамуса и повышение уровня кортизола цереброспинальной жидкости, что указывает на активацию ГГНС. В то же время при сепсисе наблюдается повышение уровней кортизола и ИЛ-6 у здоровых, но у больных РС такой характер реакции отсутствует – то есть, хронически активированная ГГН-система не отвечает должным повышением кортизола при острых воспалительных стимулах. Более значительные поражения клеток гипоталамуса ассоциированы с более быстрым развитием заболевания и худшим прогнозом относительно смертельных осложнений. Предполагается, что дисфункцией кортикотропин-рилизинговых нейронов гипоталамуса и неадекватным ответом секреции кортизола может быть обусловлено неблагоприятное течение заболевания [24].

 

При наличии хронических девиаций кортизоловой “вертикали” реакция последней на острый стресс может не отличаться от таковой у здоровых людей: в контролируемом исследовании пациенты РС демонстрируют вегетативные, иммунные и гормональные реакции на острый стресс, аналогичные реакциям у здоровых участников контрольной группы. Таким образом, стресс-индуцированные иммунные изменения у пациентов с РС остаются интактными и при этом могут способствовать иммуным реакциям, связанным с рецидивами РС [10].

У здоровых испытуемых наблюдается стресс-индуцированное снижение фактора некроза опухолей (TNF-alpha), исследователи подчеркивают роль последнего в патогенезе РС и предполагают, что воздействие на стрессовый компонент может быть существенным в общей терапии РС [25].

 

 

Одним из основных клинических проявлений при РС является утомляемость, существенно снижающая качество жизни, возможности социальной и бытовой адаптации.  Исследование с участием 38 пациентов, страдающих рецидивирующе-ремиттирующей формой РС и 38 здоровых участников контрольной группы, рассматривало уровень кортизола при пробуждении (CAR — cortisol awakening response) и суточный уровень кортизола (DCS — diurnal cortisol slope), а также их связь с уровнем утомляемости; выявлены ассоциация утомляемости с более низким уровнем кортизола во время бодрствования и более активным кортизоловым ответом при пробуждении по сравнению с контрольной группой. Но уровень кортизола при пробуждении не был ассоциирован с уровнем утомляемости  в каждом конкретном случае. Авторы выражают мнение, что уровень кортизола играет некую роль в патогенезе утомляемости при РС, но конкретные взаимосвязи остаются неясными [8].  У пациентов РС с симптомами утомляемости (>5.0 FSS) наблюдается снижение уровня дегидроэпиандростерона по сравнению с пациентами, не имеющими выраженной утомляемости. Авторы исследования  предполагают, что повышение уровня этих гормонов может быть одним из направлений терапии [27].

 

Существенным вопросом при обсуждении функций ГГНС при РС остаётся чувствительность к глюкокортикоидам периферических тканей и клеток-мишеней (в первую очередь иммунных). Конкретные иммунологические реакции, в том числе пролиферация Т-лимфоцитов и продукция цитокина ИЛ-17, менее чувствительны к воздействию гидрокортизона у больных РС по сравнению со здоровыми людьми. Эта резистентность иммунных реакций к воздействиям глюкокортикоидов in vitro также имеет прямую связь с уровнем неврологических проявлений [11]. Обсуждается “ускользание иммунной системы от гуморального регулирования” при рассеянном склерозе[12]. Таким образом, повышение уровня кортизола еще не говорит о реальном увеличении глюкокортикоидного воздействия, так как влияние ГК на иммунные и иные ткани у пациентов РС ограничено сниженной чувствительностью рецепторного аппарата.

 

Депрессия является широко распространенным симптомом при РС, хотя нейрофизиологические механизмы этого остаются неясными [28]. Ряд источников указывает на повышенный уровень кортизола как при РС, так и при депрессии. Хотя и при РС, и при депрессии наблюдается повышение уровня кортизола плазмы, патогенез гиперкортицизма при этих двух заболеваниях различен, так как имеется различный ответ на тест с аргинин-вазопрессиновой стимуляцией и на пробу с АКТГ [13].

Для обоих заболеваний обсуждается роль “ускользания иммунной системы от гуморального регулирования”, при этом рецепторы к минералокортикоидам и глюкокортикоидам имеются у лимфоцитов, хотя их роль в формировании этого “феномена ускользания” пока не выяснена. В исследовании сравнивали пациенток РС в сочетании с депрессией и без нее; показано, что снижение чувствительности лимфоцитов к гидрокортизону имеет место у больных РС в сочетании с депрессией, при этом эксперименты с агонистами минерало- и глюкокортикоидов показывают, что нарушается именно минералокортикоидная регуляция, а регуляция посредством ГК-рецепторов может оставаться интактной. По мнению авторов, у пациентов РС в сочетании с депрессией изменения стероидной чувствительности могут быть обусловлены минералокортикоидной дисрегуляцией [12].

Выраженность гиперкортицизма у пациентов РС может иметь корррелляцию со степенью депрессии: пациенты с рецидивирующе-ремиттирующей формой РС имели чрезмерную активацию ГГН-системы и более активный кортизоловый ответ на пробуждение в том случае, если у них имелся высокий уровень депрессии по шкале Бека. Пациенты с этой же формой РС, имеющие нормальный уровень по шкале депрессии Бека, не отличались от контрольной группы здоровых по показателям активности ГГНС. Неврологические нарушения по шкале EDSS были выражены значительнее у пациентов с более высоким уровнем депрессии (возможно, что неврологический дефицит в данном случае первичен — А.Ф.)[14]. В другом исследовании пациенты РС, имеющие критерии большой депрессии, показывали повышенный уровень вечернего кортизола слюны, что свидетельствует об активации ГГНС. Более высокая частота продукции цитокинов клетками CD8+ также была у пациентов РС с депрессией, но эти маркеры были более тесно связаны с утомляемостью, чем с депрессией [15]. Симптомы депрессии при РС ассоциированы не только с гиперсекрецией кортизола, но и с уменьшением объёма гиппокампа [17].  Однако у пациентов РС нарушения реактивности ГГН-оси не связаны с депрессией, хотя и имеют корреляцию с тяжестью заболевания [18].

 

При этом некоторые данные свидетельствуют о том, что активация ГГНС не имеет прямой связи с наличием депрессии: в контролируемом исследовании определялась функция ГГН-системы (дексаметазоновый тест подавления кортикотропин-рилизинг-гормона) и взаимосвязь ее состояния с наличием депрессии, усталости и степени инвалидности. Тесты показали гиперактивность ГГН-оси при первично- и вторично-прогрессирующих формах, в то время как ремиттирующе-рецидивирующая форма по данным тестам не отличалась от контрольной группы. Выявлена связь гиперактивации ГГН-оси со степенью когнитивных нарушений, имеется корреляция также со выраженностью неврологических симптомов, в меньшей степени с длительностью заболевания и еще меньше – с депрессией и усталостью. Авторы работы считают, что нарушения надпочечниковой регуляции являются вторичными по отношению к поражению головного мозга, не являясь первоочередными в патогенезе РС [19].

 

Имеющиеся данные позволяют считать (или, по крайней мере, предполагать), что определенную роль в патогенезе РС играет как дисрегуляция ГГН-системы, так и уменьшение периферической рецепторной кортикостероидной чувствительности. Данные факторы безусловно могут влиять на иммунную реактивность, но клиническое значение этого остается неясным. Аналогичная дисрегуляция ГГН-системы имеет место и при депрессии, которая успешно лечится антидепрессантами. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, оценивающее нейроэндокринный эффект от совместной терапии антидепрессантом моклобемидом и оральными кортикостероидами, показало: при лечении обострения РС дополнительное применение моклобемида привело к нормализации реагирования ГГН-системы. Изолированное применение кортикостероида не приводило к устранению дисфункции ГГНС. Таким образом, применение антидепрессанта соместно с кортикостероидом приводит к нормализации ГГН-реагирования при ремиттирующем РС [20].

 

 

Заключение

 

Резюмируя приведенные данные, можно сказать, что:

 

1)   рассеянный склероз чаще всего сопровождается гиперактивацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с повышением уровня кортизола плазмы крови и цереброспинальной жидкости;

2)   степень гиперактивации ГГНС может быть различной в зависимости от формы рассеянного склероза;

3)   при этом более высокая активность ГГНС ассоциирована с менее тяжелым течением РС; возможно, за счет того, что высокий уровень кортизола оказывает протективное и противовоспалительное действие;

4)   в отдельных клинических ситуациях (ранний пострецидивный период) может иметь место снижение уровня кортизола;

5)   реактивность ГГНС при РС также может быть различной при стабильном и при прогрессирующем течении;

6)   несмотря на гиперактивацию, ГГНС у пациентов РС отличается отсутствием адекватных реакций на воспаление;

7)   пациенты РС характеризуются пониженной чувствительностью тканей и клеток иммунной системы к кортизолу; обсуждается феномен «ускользания иммунной системы от гуморальных влияний»;

8)   хотя прямой связи между активацией ГГНС и развитием депрессии при РС не выявлено, применение антидепрессантов при РС оказывает влияние на кортизоловый статус. Это говорит о существовании глубоких и сложных взаимосвязей в патогенезе самого рассеянного склероза, аффективных расстройств и кортизоловой регуляции; изучение и прояснение этих взаимосвязей – дело будущего.

 

Как видим, изменения кортизолового фона при рассеянном склерозе сложны и неоднозначны; неоднозначны будут и умозаключения по принципу «повышая (или понижая) уровень кортизола при РС тем или иным способом, мы добьёмся такого-то эффекта». Реакции и поведение ГГНС при рассеянном склерозе очень сложны; и для однозначных выводов нам потребуются исследования, проведенные на группах пациентов, стандартизованных по тяжести заболевания, его форме, наличию сопутствующих заболеваний (ожирение, депрессия и т.д.).

 

К вопросу о влиянии практики йоги на уровень кортизола — читать ЗДЕСЬ

 

Список литературы:

1) Baranowska-Bik A, Kochanowski J, Uchman D, Litwiniuk A, Kalisz M, Martynska L, Wolinska-Witort E, Baranowska B, Bik W. Association of copeptin and cortisol in newly diagnosed multiple sclerosis patients. J Neuroimmunol. 2015 May 15;282:21-4. doi: 10.1016/j.jneuroim.2015.03.011. Epub 2015 Mar 11.

2) Melief J, de Wit SJ, van Eden CG, Teunissen C, Hamann J, Uitdehaag BM, Swaab D, Huitinga I. HPA axis activity in multiple sclerosis correlates with disease severity, lesion type and gene expression in normal-appearing white matter. Acta Neuropathol. 2013 Aug;126(2):237-49. doi: 10.1007/s00401-013-1140-7. Epub 2013 Jun 28.

3) Kern S, Krause I, Horntrich A, Thomas K, Aderhold J, Ziemssen T. Cortisol awakening response is linked to disease course and progression in multiple sclerosis. PLoS One. 2013 Apr 16;8(4):e60647. doi: 10.1371/journal.pone.0060647. Print 2013.

4) Erkut ZA, Endert E, Huitinga I, Swaab DF. Cortisol is increased in postmortem cerebrospinal fluid of multiple sclerosis patients: relationship with cytokines and sepsis. Mult Scler. 2002 May;8(3):229-36.

5) Then Bergh F, Kümpfel T, Trenkwalder C, Rupprecht R, Holsboer F. Dysregulation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis is related to the clinical course of MS. Neurology. 1999 Sep 11;53(4):772-7.

6) Limone P, Ferrero B, Calvelli P, Del Rizzo P, Rota E, Berardi C, Barberis AM, Isaia GC, Durelli L. Hypothalamic-pituitary-adrenal axis function and cytokine production in multiple sclerosis with or without interferon-beta treatment. Acta Neurol Scand. 2002 May;105(5):372-7.

7) Kümpfel T, Schwan M, Weber F, Holsboer F, Trenkwalder C, Then Bergh F. Hypothalamo-pituitary-adrenal axis activity evolves differentially in untreated versus treated multiple sclerosis. Psychoneuroendocrinology. 2014 Jul;45:87-9

8) Powell DJ, Moss-Morris R, Liossi C, Schlotz WCircadian cortisol and fatigue severity in relapsing-remitting multiple sclerosis. Psychoneuroendocrinology. 2015 Jun;56:120-31. doi: 10.1016/j.psyneuen.2015.03.010. Epub 2015 Mar 12.

9) Wei T, Lightman SL. The neuroendocrine axis in patients with multiple sclerosis. Brain. 1997 Jun;120 ( Pt 6):1067-76.

10) Ackerman KD, Martino M, Heyman R, Moyna NM, Rabin BS.  Immunologic response to acute psychological stress in MS patients and controls. J Neuroimmunol. 1996 Aug;68(1-2):85-94.

11)  Teixeira B, Bittencourt VC, Ferreira TB, Kasahara TM, Barros PO, Alvarenga R, Hygino J, Andrade RM, Andrade AF, Bento CA. Low sensitivity to glucocorticoid inhibition of in vitro Th17-related cytokine production in multiple sclerosis patients is related to elevated plasma lipopolysaccharide levels. Clin Immunol. 2013 Aug;148(2):209-18. doi: 10.1016/j.clim.2013.05.012. Epub 2013 May 28.

12) Fischer A, Otte C, Krieger T, Nicholls RA, Krüger S, Ziegler KJ, Schulz KH, Heesen C, Gold SM. Decreased hydrocortisone sensitivity of T cell function in multiple sclerosis-associated major depression. Psychoneuroendocrinology. 2012 Oct;37(10):1712-8. doi: 10.1016/j.psyneuen.2012.03.001. Epub 2012 Mar 27.

13) Michelson D, Stone L, Galliven E, Magiakou MA, Chrousos GP, Sternberg EM, Gold PW. Multiple sclerosis is associated with alterations in hypothalamic-pituitary-adrenal axis function.   J Clin Endocrinol Metab. 1994 Sep;79(3):848-53.

14)  Kern S, Schultheiss T, Schneider H, Schrempf W, Reichmann H, Ziemssen T. Circadian cortisol, depressive symptoms and neurological impairment in early multiple sclerosis. Psychoneuroendocrinology. 2011 Nov;36(10):1505-12. doi: 10.1016/j.psyneuen.2011.04.004. Epub 2011 May 28.

15) Gold SM, Krüger S, Ziegler KJ, Krieger T, Schulz KH, Otte C, Heesen C.Endocrine and immune substrates of depressive symptoms and fatigue in multiple sclerosis patients with comorbid major depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2011 Jul;82(7):814-8. doi: 10.1136/jnnp.2010.230029. Epub 2011 Feb 4.

16) Brunner R, Schaefer D, Hess K, Parzer P, Resch F, Schwab S. Effect of high-dose cortisol on memory functions. Ann N Y Acad Sci. 2006 Jul;1071:434-7.

17) Gold SM, Kern KC, O’Connor MF, Montag MJ, Kim A, Yoo YS, Giesser BS, Sicotte NL. Smaller cornu ammonis 2-3/dentate gyrus volumes and elevated cortisol in multiple sclerosis patients with depressive symptoms. Biol Psychiatry. 2010 Sep 15;68(6):553-9

18) Harbuz M. Neuroendocrine function and chronic inflammatory stress. Exp Physiol. 2002 Sep;87(5):519-25.

19) Heesen C, Gold SM, Raji A, Wiedemann K, Schulz KH. Cognitive impairment correlates with hypothalamo-pituitary-adrenal axis dysregulation in multiple sclerosis. Psychoneuroendocrinology. 2002 May;27(4):505-17.

20) Then Bergh F, Kümpfel T, Grasser A, Rupprecht R, Holsboer F, Trenkwalder C. Combined treatment with corticosteroids and moclobemide favors normalization of hypothalamo-pituitary-adrenal axis dysregulation in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomized, double blind trial.  J Clin Endocrinol Metab. 2001 Apr;86(4):1610-5.

21) Heidbrink C, Häusler SF, Buttmann M, Ossadnik M, Strik HM, Keller A, Buck D, Verbraak E, van Meurs M, Krockenberger M, Mehling M, Mittelbronn M, Laman JD, Wiendl H, Wischhusen J. Reduced cortisol levels in cerebrospinal fluid and differential distribution of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenases in multiple sclerosis: implications for lesion pathogenesis. Brain Behav Immun. 2010 Aug;24(6):975-84. doi: 10.1016/j.bbi.2010.04.003. Epub 2010 Apr 10.

22) Impaired hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity in patients with multiple sclerosis. Ysrraelit MC, Gaitán MI, Lopez AS, Correale J. Neurology. 2008 Dec 9;71(24):1948-54. doi: 10.1212/01.wnl.0000336918.32695.6b.

23) Schulz KH, Gold SM, Witte J, Bartsch K, Lang UE, Hellweg R, Reer R, Braumann KM, Heesen C. Impact of aerobic training on immune-endocrine parameters, neurotrophic factors, quality of life and coordinative function in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2004 Oct 15;225(1-2):11-8.

24) Huitinga I, Erkut ZA, van Beurden D, Swaab DF. The hypothalamo-pituitary-adrenal axis in multiple sclerosis. Ann N Y Acad Sci. 2003 May;992:118-28.

25) Lalive PH, Burkhard PR, Chofflon MTNF-alpha and psychologically stressful events in healthy subjects: potential relevance for multiple sclerosis relapse. Behav Neurosci. 2002 Dec;116(6):1093-7.

26) Zych-Twardowska E, Wajgt A. Blood levels of selected hormones in patients with multiple sclerosis. Med Sci Monit. 2001 Sep-Oct;7(5):1005

27) Téllez N, Comabella M, Julià E, Río J, Tintoré M, Brieva L, Nos C, Montalban X. Fatigue in progressive multiple sclerosis is associated with low levels of dehydroepiandrosterone. Mult Scler. 2006 Aug;12(4):487-94.

28) Riccelli R, Passamonti L, Cerasa A, Nigro S, Cavalli SM, Chiriaco C, Valentino P, Nisticò R, Quattrone A. Individual differences in depression are associated with abnormal function of the limbic system in multiple sclerosis patients. Mult Scler. 2015 Oct 9. pii: 1352458515606987